2008年，馬思純主演了正式出道演藝圈的首部作品，她與郭曉冬搭檔主演了根據網絡小說《爸爸我懷了你的孩子》改編的都市愛情劇《戀人》，并在劇中飾演了敢愛敢恨的女主角思純 ?；同年，馬思純還與檀健次、莫文蔚、蔣雯麗共同出演了電影《秘岸》。2009年，馬思純又出演了蔣雯麗執導的劇情片《我們天上見》。

　　2011年，馬思純與胡歌、陳柏霖、陳意涵合作出演了都市時尚劇《摩登新人類》，并在劇中飾演了知性聰慧的完美小姐溫雪 ?。

　　2012年，馬思純與范植偉搭檔主演了現代情感電影《歲月無聲》，并在劇中飾演了女主角楊朵朵 ?，馬思純也憑借此片獲得了中國電影表演藝術學會金鳳凰最佳新人獎 ?；隨后，馬思純還與扎西頓珠搭檔主演了系列都市時尚單元劇j《刷新3+7》之《小城故事多》，并在劇中飾演了如丁香花般的美麗女孩小苗 ?。

　　2013年，馬思純與丹尼斯·吳搭檔主演了治愈系愛情劇《未婚妻》，并在劇中飾演了單純善良的女主角藍小依 ?；同年，馬思純還與黃軒、蔣雯麗、林棟甫共同出演了根據小說《愛比死更冷》改編的愛情電影《白相》。

　　2014年，馬思純先是與張國立、蔣雯麗、劉立合作主演了現代情感劇《愛情最美麗》，并在劇中飾演了善良純真的80后氣質女孩兒馬曉燦 ?；隨后；馬思純又在與范冰冰、張豐毅、李治廷等人共同出演的古裝人物傳奇劇《武媚娘傳奇》中飾演了命運悲慘的魏國夫人賀蘭敏月；同年，馬思純又與陳都靈、歐豪、楊洋聯袂主演了蘇有朋的大銀幕導演處女作《左耳》 ?，她在片中飾演了個性張揚放肆且敢愛敢恨，猶如向日葵般妖艷的吧啦 ?，馬思純則憑借在片中的不俗表現贏得了更多業內人士與觀眾的好評和關注 ?，并首次獲得臺灣金馬獎最佳女配角提名 ?；此外，馬思純還與何潤東、張鈞甯共同主演了根據日本作家原田舞葉同名小說改編的都市愛情片片《只要一分鐘》；以及，與孫儷、劉濤、馬蘇等人合作出演了戰國宮廷劇《羋月傳》。

　　2015年，馬思純與霍建華搭檔主演了根據同名網絡小說改編的懸疑愛情劇《他來了請閉眼》，并在劇中飾演了溫婉甜美且聰慧堅強的女主角簡瑤 ?，而該劇在播出期間的網絡播放量便突破了12億次 ?；隨后，馬思純又與鹿晗、井柏然、王景春等人聯袂主演了魔幻懸疑冒險片《盜墓筆記》，并在片中飾演了第一女主角阿寧 ?；同年年底，馬思純還與周冬雨等人合作主演了根據安妮寶貝同名小說改編的現代言情片《七月與安生》 ?；此外，馬思純還客串出演了根據吳若甫真實經歷改編的現代警匪片《解救吾先生》 ?。　

　　1995年，馬思純出演了個人的首部電影《三個人的冬天》。2000年，馬思純參演了個人的首部電視劇《大宅門》，并在劇中飾演了少年白玉婷。高一時馬思純隨媽媽蔣文娟到北京定居，從那以后便一直和媽媽住在一起。

　　2007年，馬思純因擔任饒雪漫小說《甜酸》的書模而被更多人所認識 ?。高考之前，已經積累了一些演戲經驗的馬思純報考了北電導演系，但并未成功。隨后，她聽從媽媽的建議考入了中國傳媒大學的播音系。大二的時候，馬思純被沈嚴導演挑中出演電視劇《爸爸我懷了你的孩子》的女一號，她他因此正式進入演藝圈發展 ?。