1997年，參演《雍正王朝》飾演李衛 ?。2000年，在《大宅門》里飾演白敬業；參演《太平天國》，飾演恭親王奕訢。 ?

　　2002年，參演《天下糧倉》，飾演許三金。

　　2003年，主演《激情燃燒的歲月2》飾演石林一角 ?。同年，在馬戎導演的都市情景喜劇《老威的X計劃》中飾演陳小眼，與劉威、林潔、馬以合作。 ?

　　2006年，與吳君如主演《天下第一媒婆》 ?。2007年5月，主演的展現家庭親情的電視劇《常回家看看》播出，飾演孝子建平 ?。

　　2008年11月，參演《家有兒女》系列姊妹篇電視劇《家有兒女新傳》，趙毅在劇中飾演“麻辣教師”，會想出很多稀奇古怪的手段來教育學生，并讓他們心服口服 ?。

　　2010年，出演勵志題材電視劇《大潮如歌》 ?

　　2012年3月，主演的聚焦20世紀70年代的“鳳凰女”的電視劇《小麥進城》播出，飾演反派小叔林叢 ?；11月，參演馮小剛電影《一九四二》，在劇中與張國立飾演一對父子 ?

　　2013年5月，主演的《闖關東》系列收官之作《闖關東前傳》在央視黃金劇場開播，趙毅在劇中飾演山東漢子”管水“，他生于清末亂世，歷經為父報仇、關外逃荒、上山做匪、跨國娶洋妞等一連串的動蕩命運，最終為了家族安危浪子回頭 ?。

　　2015年12月，與明道、張晞臨、鄔君梅等主演的都市話題輕喜劇《私房錢》在河南衛視星光劇場播出，趙毅飾演的“北京土著”許大寶 ?。

　　2016年2月，與寇振海、李明、王紫齊、趙心怡主演的電視劇《陳爐古鎮》在湖州舉行記者會 ?。12月，與柴碧云、劉金山等人合作主演的古裝廉政題材電視連續劇《糊涂縣令鄭板橋》，在武漢電視臺二套電視劇頻道播出，趙毅在劇中飾演為官清正愛民、辦案機智聰慧的一代廉吏鄭板橋。 ?

　　趙毅出身三代梨園，祖父、父親都是武丑演員，祖父曾和梅蘭芳同臺演出。趙毅在中國戲曲學校學了7年，唱了2年丑角，這些都為趙毅以后的表演生涯打下了基礎。

　　當初郭寶昌找趙毅拍《大宅門2》就始于京劇。那時趙毅去試戲，郭寶昌卻和他聊起了京劇，聊馬連良、梅蘭芳、裘盛戎等，與電視劇一點關系都沒有。但《大宅門1》第一次拍了5集就流產了，后來第二次籌拍時，郭寶昌依舊把趙毅找來扮演白敬業，那一年趙毅還進了胡玫執導的《雍正王朝》劇組，扮演李衛，開始被觀眾認識 ?。