方中信出生于澳門，父親是賭場荷官。方中信在澳門粵華中學畢業之后到香港做模特，1986年被介紹入影視圈。

　　1986年拍攝《逃出珊瑚海》而入行。1987年，主演電影《朝花夕拾》，飾演“方中信”，而有了藝名方中信。1992年加入TVB。1992年6月，與吳鎮宇、胡慧中主演香港黑道電影《勝者為王》，飾演狄峰一角。1993年，與王菲、林保怡主演奇幻電視劇《千歲情人》飾演烈風；1994年，參演郭晉安主演的TVB電視《生死訟》，飾演馬洋。

　　1996年因得罪高層離開TVB，事業進入谷底，在接下來的2年內無戲可拍。1998年加入“嘉禾”，在這一年他共拍攝包括《龍在江湖》、《風云之雄霸天下》和《愈墮落愈英雄》在內的5部電影 ?，并參演電視劇《特區大亨》，飾演金島集團總經理蒙戰 ?。

　　2000年6月重返TVB。2002年，與王喜、陳慧珊、蒙嘉慧主演TVB電視《烈火雄心II》，飾演消防隊長唐明 ?；同年在電視劇《一切從結婚開始》中首次擔任監制，并飾演男主角洛天 ?。2004年，與黃秋生、邵美琪主演TVB電視劇《廉政行動2004》，飾演Michael ?。

　　2005年，與吳彥祖、張柏芝主演電影《旺角黑夜》，提名第24屆香港電影金像獎最佳男主角，奪得第5屆華語傳媒大獎最佳男主角。 ?

　　2006年4月，與蔣志光、錢嘉樂主演電視劇《花樣中年》，飾演獨身的廣告公司創作總監“韋福榮”，一個困惑與幽默并重的中年男子 ?；6月，參演內地劇《愛情新呼吸》，飾演黃明正 ?。2007年，參演電視劇《又見一簾幽夢》，飾演費云帆一角 ?。

　　2008年5月，主演時尚電影《時尚先生》 ?；參演徐克導演的電影《女人不壞》 ?；參演陳坤主演的電視劇《新不了情》，飾演劉浩云 ?。2009年9月，參演范冰冰工作室出品的范冰冰、周渝民主演的電視《金大班》，飾演郭世宏 ?；年底，主演電影《大有前途》，與劉樺飾演一對漸成水火的歡喜冤家 ?。2010年7月，參演電影《槍王之王》，飾演苗志舜 ?；10月，與李晨主演電影《廬山戀2010》 ?。

　　2011年1月，參演TVB以精神醫學為題材的時裝電視劇《仁心解碼》，飾演精神科醫生高立仁 ?；4月，參演電影《關云長》飾演劉備 ?；6月，參演建黨90周年獻禮片《建黨偉業》飾演楊度一角 ?；7月，主演都市情色電影《一夜未了情》，與女主角李小冉在戲中有大量情欲戲 ?；8月，參演古天樂、吳彥祖、劉青云領銜主演的電影《竊聽風云2》，飾演會所經理 ?。

　　2013年3月，參演TVB時裝醫學電視劇《仁心解碼Ⅱ》，飾演法醫精神科顧問醫生高立仁 ?；12月，參演首套以澳門為主題的、“第五十六屆亞太影展”電影《澳門街》，出演其中的一個單元故事《水泥》，扮演有著大肚腩的澳門治安警 ?。

　　2014年，與吳秀波、姚晨主演內地劇《離婚律師》，飾演律師“吳文輝” ?。

　　2015年，在孫儷主演的電視劇《羋月傳》中出演第一男主角贏駟 ?。3月7日，與林峯、迪麗熱巴主演古裝劇《六扇門》 ?。同時與黃曉明、劉青云主演的動作懸疑電影《暴瘋語》將于4月3日上映。 ?